در هفت سالگی پدرش را از دست داد و در چهارده سالگی به دربار میرزا ابوالقاسم بابر پیوست. پس از درگیریهای داخلی، مدتی زندانی سلطان ابوسعید شد، اما با وساطت مادرش فیروزه سلطان بیگم آزاد گردید و به مبارزات سیاسی ادامه داد.
پس از مرگ ابوالقاسم بابر در ۸۶۱ هجری قمری، در مرو به پادشاهی نشست، اما حکومتش کوتاه بود و به خوارزم گریخت. در سالهای بعد، استرآباد را فتح کرد و با ابوسعید میرزا روابط پیچیدهای داشت تا اینکه در ۸۷۳ هجری قمری، پس از مرگ ابوسعید، فرصت را غنیمت شمرد.
در سال ۸۷۳ هجری قمری (حدود ۱۲۵۲ هجری شمسی) هرات را تصرف کرد و بر تخت سلطنت نشست. او عنوان «معزالسلطنة والدنیا والدین ابوالغازی» را برگزید و خراسان را متحد ساخت.
حکومت او با جنگهای متعدد همراه بود. با یادگار محمد میرزا و سلطان محمود میرزا درگیر شد، آنها را شکست داد و مناطق بلخ، استرآباد و ترمذ را ضمیمه قلمروش کرد. در اواخر عمر نیز با تهدید ازبکان به رهبری شیبک خان مواجه گردید.
سلطان حسین بایقرا یکی از بزرگترین حامیان فرهنگ و هنر بود. دربار هرات در دوران او به اوج شکوفایی رسید و شخصیتهایی چون عبدالرحمان جامی، کمالالدین بهزاد و امیر علیشیر نوایی در آن حضور داشتند.
علیشیر نوایی، دوست دوران کودکی و وزیر برجسته او، نقش کلیدی در اداره امور و رونق فرهنگی داشت. سلطان خود نیز شاعری توانا بود و با تخلص «حسینی» به زبانهای فارسی و ترکی جغتایی شعر سرود و رسالهای به نام «مجالس العشاق» نگاشت.
دوران او دوره طلایی معماری و نگارگری تیموری به شمار میرود. بناهای متعدد، مدارس و باغها در هرات ساخته شد و مکتب نگارگری هرات با آثار بهزاد به شهرت جهانی رسید.
سلطان حسین تمایلاتی به تشیع داشت، اما تحت تأثیر جامی، تعادل مذهبی را حفظ کرد. او در اواخر عمر با شورش فرزندان و تهدید ازبکان روبرو شد و حتی یکی از نوههایش را به قتل رساند.
در نهایت، در ۱۱ ذیالحجه ۹۱۱ هجری قمری (معادل حدود ثور ۸۸۳ هجری شمسی) در روستای بابا الهی نزدیک هرات درگذشت و در هرات دفن شد. با مرگ او، سلسله تیموریان در خراسان رو به زوال رفت و به دست شیبک خان ازبک افتاد.
